Pompeji opstod i det 7. århundrede f.Kr. De første bygninger blev bygget her af stamme Osk, formentligt på plads af det nuværende Forum på cirka ti hektar. Senere kommer byen under indflydelse af etruskerne. I denne periode får byen en simpel mur af tufsten kaldet "hot grød". På stedet af den nuværende Apollon-templet stod der et etruskisk tempel. Byen bestod af en lille gruppe af huse langs gaderne mellem de rummelige grunde, hvor man dyrkede frugter og grøntsager, eller som tjente som blomsterhaver. I midten af det femte århundrede f.Kr., blev etruskerne besejret af de syrakuske grækerne. Dette afslutter perioden med den etruskiske indflydelse, og der begynder den græske indflydelse, især af den nærliggende græske bosættelse Neapolis, og derfor bliver byen meget præget af den græske kultur, især ved skiftet af det 4. og 3. århundrede f.Kr. På dette tidspunkt kommer der også til en ny, strengt geometrisk ombygning af byen. Byen var delt i en akse i retning nord - syd (dannet af gaden Via Stabiane) og to akser i retning øst - vest (Via Nola og Via dell 'Abbondanza). I år 290 f.Kr. vandt Rom i de langvarige samnitske krige og hele Campania kom under den romerske herredømme.
Pompeji, som ikke deltog aktivt i krigene, blev betragtet som "følgesvend" af Rom og kunne fastholde den selvstyrende kommunale administration. Det andet århundrede betød for Pompeji en stærk økonomisk udvikling, for Pompeji blev til en handelshavn for landbrugsprodukter fra det omkringliggende område. Det betød også bygeri i byen. Det gamle etruskiske tempel blev revet ned, og der blev bygget et nyt Apollons tempel i den korintiske stil. Der blev bygget Jupiters tempel, basilika, det offentlige marked, teater og Palestra (sportsplads) og også Stabiansk spa. Som bevis for de gode relationer mellem Pompeji og Østen blev der bygget et tempel for den egyptiske gudinde Isis. I krigene mellem Italiker og Rom stod Pompeji mod Rom, men i år 80 f.Kr. blev byen erobret og erklæret for en kolonie (Cornelius kolonie af Venus af Pompeji, navn efter den øverstbefalende og senere diktator Cornelia Sully). På dette tidspunkt opstod også Venus tempel og Amphitheatre blev bygget. Under den kejserlige regering opstod en række andre bygninger, såsom Triumfbuen af kejser Nero, Vespasians tempel og til sidst også de offentlige toiletter (latriner), som man dog ikke nåede at fuldstændiggøre.
I 62 e.Kr. blev Pompeji rystet af et kraftigt jordskælv, hvor mange mennesker døde, og de fleste bygninger blev ødelagt. Men byen var økonomisk stærk, og derfor begyndte man snart at reparare, nogle reparationsarbejder var dog endnu ikke afsluttede, når den endelige katastrofe kom. Morgen den 24. august 79 e.Kr. brød gastrykket inde i vulkanen lavaproppen i vulkankrateret. Med den øredøvende brøl og rumlen udbrød regn af sten af vulkansk pimpsten over byen, hvorefter det begyndte at drysse aske, der fløj til 70 km fra Vesuv mod sydøst. Aske og sten drysses hele de næste fire dage og blev ledsagede af de konstante rystelser. Der var ca. 10 tusinde indbyggere i byen på det tidspunkt. De fleste af dem døde af kvælning af de giftige gasser selv før Pompeji blev dækket af to og en halv meter tykt lag af vulkansk materiale. Hele katastrofen blev beskrevet af en øjenvidne, Plinius den Yngre. Han har ledsaget sin far, den romerske admiral Plinius den Ældre, der døde i nærheden af Stabia. Nogel dage efter katastrofen ankom en kommission til byen, som blev sendt af kejser Titus. Hun fandt dog kun et tom fladland dækket med det mærkelige mørkt stof, der strækkede sig fra Napoli til Stabia. I år 80 ankom kejseren selv og besluttede, at de ikke ville udføre noget arbejde og graver ikke de forsvundne byer. Med de første udgravninger begyndte kejser Alexander Severus (regerede 208-235 e.Kr.), men de stoppede snart. Fra det øjeblik har man næsten glemt Pompeji. Da man byggede en ny dræning kanal i dalen af floden Sarno i det 17. århundrede, fandt arbejdere flere bygninger med vægge beklædte med dekorationer. Arbejdet med kanalen fortsat dog uden at nogen bemærkede noget specielt. Først i 1748, under regeringstid af Charles Bourbon, blev der beordret, at man skal begynde at udgrave Pompeji. Dengang gennemførte man allerede udgravninger i nærliggende Herculaneum.
I Pompei var det dog meget lettere, da byen var dækket faktisk kun med en vulkansk aske, i modsætning til Herculaneum, som blev dækket med det faste, størknede mudder. Udgravninger fik største opmærksom i årene 1806-1832, da bygningerne Fora og de store aristokratiske huse blev afsløret. Det er dog først i 1860, der arkæolog Giuseppe Fiorelli blev udnævnt til direktør for udgravningerne og indførte en virkelig videnskabelig måde, hvordan man leder udgravningerne. Det var ikke kun om at opdage fund, men også om deres registrering, beskrivelse og den korrekt konservering for den videre forskning. De grundlægende opdagelser og afhandlinger har gjort og skrevet Amedeo Maiuri, som førte udgravningerne mellem 1924 og 1961. De seneste historisk værdifulde fund blev opdaget i 2000.
